Nature 系列专题：2018 风湿病应用关键进展年度回顾

哮喘信息技术关键因素成效本年彻底改变为我们看出了在过去的 2018 年当中所拿到的关键因素成效，在这些文章当中，该信息技术的主要研究者所述了他们筛选的亦同 3-5 项关键因素成效，概述了它们的药理学冲击，以及对局限适度和未来研究的冲击。

该本年彻底改变在线发表于润肺信息技术立法者学报 Nature Reviews Rheumatology（冲击突变 IF：15.661）上，小编将带您领略哮喘信息技术第一线成效的精彩内容。

1-腹水的公共卫生和临床

2018 年，腹水当中风的临床拿到了重大成效，出现了一种新由药剂师主导的降于低肝线粒体皮质醇的管理制度法则，并有证据说明别嘌呤酯确实比非布司他具备愈来愈好的心静脉安全适度。

关键因素成效：

以药剂师为主导的看护可以缓解腹水病患者的治果，而且具备开销效用 1

非布司他在腹水和心静脉疟疾病患者当中应慎重使用 2

IL-1β类似器物康纳霉素病毒可以公共卫生腹水当中风而不改变肝线粒体皮质醇水平 3

腹水的管理制度敦促

编号

延揽建议

1

医疗技术人员需备有医疗之外信息，做到病患者教育兼职

医疗技术人员使用哮喘学亦会肝线粒体皮质醇敦促顺利完成达标临床，进而备有理论上的腹水管理制度

解决病患者对疟疾的看法，并向他们备有有关腹水的并不一定、可能、关联、后果和临床方案的信息

2

风险评估腹水的严重高度和并发症

腹水的严重高度可以通过腹水石的存在或技术手段上的侵蚀来风险评估

对高血压、糖浆尿病、慢适度肾脏疟疾、心静脉疟疾、老年人等共病应顺利完成筛查和前提临床

3

游戏内肝线粒体皮质醇溶解度的能够

一般病患者 6u2009mg/dl

腹水石腹水、侵蚀适度腹水病患者 5 mg/dl

4

开始降于皮质醇临床

根据存在的并发症选择降于低皮质醇临床和应在临床的溶解度

使用别嘌呤酯作为队内临床

非布司他临床同时存在心静脉疟疾的病患者需要慎重

确保病患者对确实在开始降于低皮质醇临床后曾频繁发生的腹水当中风有公共卫生措施，有公共卫生腹水当中风的实施者

5

数据分析肝线粒体皮质醇和滴定皮质醇临床以即便如此

每月数据分析肝线粒体皮质醇，直到即便如此

频繁的随访病患者确实借以坚持临床

确保降于皮质醇临床充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体线粒体内是 RA 潜在的类似器物临床必需

时至今日线粒体线粒体内多年来是生器物学的第一线，但在过去的十年当中，我们慢慢认识到线粒体生器物能量学在适度免疫反应线粒体功用方面的重要适度。2018 年的必要研究现在合理化线粒体线粒体内是类润肺肌腱炎的潜在临床靶点。

如何通过新陈线粒体内来调节瘙痒的呢？下面我们来看类润肺肌腱炎 (RA) 当中线粒体线粒体内适度游离和免疫反应线粒体的瘙痒过程，如下图所示。己糖浆蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 肌腱成母线粒体所发滑管壁线粒体的肆虐适度。通过焦磷酸抑制 GPR91 转化的焦磷酸游离上皮线粒体的静脉转换成，通过低氧游离突变 1α(HIF1α) 适度静脉内皮线粒体生长突变 (VEGF) 转换成。单核巨噬线粒体当中灭活糖浆原乙酰蛋白激酶 3β(GSK3β) 避免糖浆酵解和分解转录增加，凋亡转换成增加，线粒体管壁电位增加，线粒体之外管壁的造成了。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素成效：

成母线粒体所发滑管壁线粒体超糖浆酵解，传达大量己糖浆蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其肆虐基因型；切断 HK2 是一种新临床策略 1

通过焦磷酸抑制 GPR91 排泄的焦磷酸游离上皮线粒体的静脉转换成基因型，通过低氧游离突变 1α抑制静脉内皮线粒体生长突变黏液，避免迁移、肆虐和静脉显现出来增加 2

在类润肺适度肌腱炎和冠状动脉疟疾当中，糖浆原乙酰蛋白激酶 3β必需抑制依赖于内质网到线粒体转运铁质，巨噬线粒体的线粒体内社交活动增加 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌必要当中微生物第三组的发挥作用

结构适度疾患（SLE）是多器官免疫反应疟疾的体现，它是由宿主防御必需的过度活化和对最基本的生命第三组小分子部分的免疫反应标识引起。在 2018 年，十二指肠免疫反应和候选微生物的失调扩展到成 SLE 胃癌必要当中最第一线的关键因素成效。

关键因素成效：

在溃疡易感小鼠和结构适度疾患 (SLE) 病患者亚集合起来当中，微生物从小肠移出到肝脏，确实特别设计生长突变之外基因的传达和自身突变的造成了 1

对核糖浆体 Ro60 的原始生物体共栖共同点器物顺利完成免疫反应启动，可使易感有机体造成了环境因素免疫反应和疟疾之外的免疫反应 2

与高温综合征病患者相似，SLE 病患者十二指肠菌集合起来多所发适度依赖于；比起，这4第三组病患者的黏管壁菌集合起来第三组小分子有很大差异 3

下面是确实引起 SLE 胃癌的致病生器物必要示意图：在健康人集合起来当中，十二指肠屏障完好，由多种器物种第三组小分子的十二指肠菌集合起来受制于动态均衡状态。发生明显的结构适度疾患 (SLE) 确实与十二指肠菌集合起来多所发适度依赖于和十二指肠屏障毁损有关，从而避免许多不同的菌集合起来之外的免疫反应失调。生物体移出到引流淋巴结和肝脏可避免芳基烃抑制 (AhR) 系统的激活、I 型生长突变 (IFN) 之外基因的传达增加以及自身突变的造成了。早期十二指肠定植造成了 B 线粒体库，并且借以微生物集合起来器物种的均衡和对涉及免疫反应胃癌催化反应的人类自身抗病毒原的生物体直向共同点器物的敏感适度。暴露于生物体直系共同点器物可以招致自身突变（例如核糖浆核酸 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-收复天然 Wnt 类似器物来优化临床

Wnt 讯号神经必需是目前用于骨质疏松症的小分子线粒体内临床的能够。2018 年的研究揭示了愈来愈多关于内源适度掌控 Wnt 之外讯号神经的信息，除此以外天然 Wnt 抑制必要和新小分子线粒体内讯号通路，可以用来克服局限适度临床带来的考验。

关键因素成效：

内源适度 Wnt 类似器物在骨当中的调低，这确实是抗病毒渗出抗原临床的小分子线粒体内发挥作用的平台期可能，也确实是抗病毒 Dickkopf 之外抗原 1 临床的有限功效的可能 1-2

Wnt1 讯号通路确实是一种新高密度脂抗原抑制之外抗原 5 (LRP5) 独立的小分子线粒体内必需 3

以前认为鞘硫酯-1-戊醇是偶联突变，现在确实是抗病毒转化临床的靶点 4

针对经典作品 Wnt 讯号神经的临床带来的考验有很多：针对高密度脂抗原抑制之外抗原 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 级联 (Wnt/LRP5 级联) 的抗病毒渗出剂临床的初始溶解度虽然是小分子线粒体内的，但亦会招致天然 Wnt 类似器物的调低，并在后续相同溶解度的临床当中被放大。随着时长的流逝，这种调低抑制了临床的小分子线粒体内发挥作用，避免「临床平台」。2018 年相符了包含 Wnt 级联和鞘硫酯-1-戊醇讯号必需在内的小分子（或半小分子）讯号必需。这些必需是不是受到天然 Wnt 类似器物调低的限制尚不清楚。收复 Wnt 类似器物调低的其他法则是切断多种类似器物或引入无临床期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择适度 JAK 类似器物时代的到来

Janus 蛋白激酶（JAK）类似器物（jakinibs）通过大量线粒体突变类似器物下游讯号神经，可理论上临床自身非典型疟疾和润肺适度疟疾。现在现在合作开发出新 JAK 类似器物，可以选择适度抑制有机体 JAK 线粒体必需，拥有愈来愈窄线粒体突变谱，但这些类似器物与现阶段制剂相对如何？

关键因素成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择适度类似器物，在银屑病肌腱炎的临床当中显著，且没有意想不到的安全适度关键因素问题 1

衍生物类抗病毒炎药无效的强直适度脊柱炎病患者采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期药理学试验推论选择适度 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的理论上适度 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇