基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的演进

肠；也葡萄糖素（Incretin）是一类在食质养分微粒诱发下，由大肠内甲状腺素细胞核合成甲状腺素的甲状腺素，可通过有利于β细胞核的去甲素甲状腺素、考虑性α细胞核不前提的葡萄糖升牛奶素甲状腺素、短时间胃排空及考虑性食欲等多个种系统参与机体血压平衡状态抑制。

在即使如此的十年里，基于肠；也葡萄糖素的疗程泻药质，之外葡萄糖高血压素样小分子 1（GLP-1）小分子考虑性和二小分子基小分子酶（DPP-4）考虑性剂，提升了对 2 HG哮喘的整体而言管理。以外的疗程考虑之外长效 GLP-1 小分子考虑性、GLP-1 化学合成和基础性去甲素以一般来说比例组合的融合杀菌剂以及腹膜拔除的可依然输注 GLP-1 小分子考虑性的微HG箝制阀门。

将会，抗生素或吸入 GLP-1 化学合成这样一来已是真实。此外，抗生素；也 GLP-1 甲状腺素剂如通过 G 蛋白质多肽小分子、核子法尼醇 X 小分子（FXR）以及 G 蛋白质多肽胆汁酸应答小分子（TGR5）以外仍在学术研究之前。

GLP-1 与其它消化道甲状腺素如 YY 小分子、葡萄糖高血压素、胃泌素、依赖性；也去甲素（GIP）、肠；也葡萄糖酶小分子、葡萄糖泌素，血管活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶应答小分子（PACAP）的相结合则会增大 GLP-1 下降血压和身型的效应。基于肠；也葡萄糖素疗程在其它教育领域的广泛应用也受到更加为多的高度重视，如 1 HG哮喘、牛奶代谢诱发、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性三酸甘油酯性风湿热（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯性肝炎（NASH）、甚至脊髓帕金森氏症原发性等层面。

因此，在将会几年基于肠；也葡萄糖素的疗程则会并不之外 2 HG哮喘。这篇文章是 Diabetologia 杂志「将会 50 年」文艺活动评论系列中会的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志合办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也葡萄糖素疗程的「前世和今生」

基于肠；也葡萄糖素疗程的蓬勃发展是降牛奶新泻药质基础性学术研究颇为成功且不具代表性的例子。在体液学术研究中会推测，抗生素和静脉注射后去甲素甲状腺素的增大量各有不同，随后推测这一现象的可能是肠；也葡萄糖素 GIP 和 GLP-1 的关键作用。学术研究者合成和化学合成了这些小分子甲状腺素并通过静脉注射至 2 HG哮喘病患，由此推测了 GLP-1 的降牛奶活性。其后，DPP-4 考虑性剂被确认为提高内源性 GLP-1 的有效种系统。

今天，有各有不同类HG的 DPP-4 考虑性剂可以运用于，尽管其形态和泻药代动力学有所歧异，但这些化合质的泻药效学优点和针灸大体上相近。各种 GLP-1 化学合成已改用各有不同的顺延模式（如交换、三酸甘油酯酸侧链、配体多肽催化反应以及化学合成基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 化学合成可以分为短效（主要掌控餐后血压）和长效（24 不间断具备活性、主要掌控和水血压及增大餐后血压波动）两种杀菌剂。各有不同 GLP-1 化学合成和 DPP-4 考虑性剂的优点使得基于肠；也去甲素的疗程更加为个性化。

基于肠；也葡萄糖素疗程的机遇：以外需要看到的

GLP-1 小分子考虑性教育领域值得注意的蓬勃发展主要集中会在长效杀菌剂（即每周或更加较长时间注射一次）和更加加便捷的给泻药系统对及注射随手设备。以外，各种一周一次 GLP-1 小分子考虑性仍然被自行设计或西北面针灸试制之前。鉴于其疗程窗平坦，概念为降牛奶优点和消化道道抗抑郁泻药相互间的均衡，比起于现阶段的化合质，将会的长效 GLP-1 小分子考虑性大幅度提高治果而抗抑郁泻药增大也许不太则会。

其它之外腹膜拔除的微HG箝制阀门，需要连续 6 个月或更加较长时间释放出来艾塞那小分子。另外，有些各地区有 GLP-1 化学合成和基础性去甲素以一般来说比例融合的组合剂。这种融合杀菌剂与个别化合质比起于军事优势在于整体而言上能更加好地掌控牛奶化血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 小分子考虑性单泻药疗程恶心抗抑郁泻药不止现领军更加较低。

与开发长效化合质/杀菌剂的区域性比起应，再进一步聚焦其疗程潜力甚至短效 GLP-1 化学合成对于掌控餐后血压也将已是热点。将会化合质的同位素较短效杀菌剂更加短仅 1 ~2 h，这些化合质则会作为长效 GLP-1 小分子考虑性或化学合成对基础性去甲素疗程的补充。短效 GLP-1 化学合成的一个缺点是恶心和呕吐的不止现领军更加高。以外，一周一次的抗生素 DPP-4 考虑性剂也打算学术研究中会。

基于肠；也葡萄糖素疗程的机遇：以外还未能看到的

给泻药的新种系统

静脉注射 GLP-1 需要完全使血压恢复正常，且 GLP-1 化学合成不具较强的降血压效应，但皮射仍不可使许多病患血压恢复正常。经过DPP-4 考虑性剂疗程，HbA1c

其它给泻药步骤之外：吸入杀菌剂，但肝中会 GLP-1 的局部裂解效应则会允许这种步骤；食道或直肠给泻药，即使如此仍然有所聚焦，但不太则会在针灸实践中会广泛应用；GLP-1 直接进入体液循环系统对（如腹腔或静脉注射）的给泻药种系统在将会则会需要再进一步聚焦。

增强内源性 GLP-1 甲状腺素是将会值得聚焦的方式而。以外针对大肠 L 细胞核 G 蛋白质多肽小分子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而前提需要掌控血压，但掌控血压有效的化合质安全性输。其它考虑之外养分实负荷，主要是蛋白质成份。事实上，美容切除术后内源性 GLP-1 浓度增大了约 5 – 10 倍，这憎恶全力支持诱发内源性 GLP-1 甲状腺素的理论依据，但是以外还未能推测理想的诱发 L 细胞核甲状腺素 GLP-1 的步骤。

可以现实生活，在将会 50 年，基因疗程则会远超一个普遍的针灸广泛应用水准。通过基因疗程电子技术，葡萄糖高血压素原通过基因疗程电子技术（如来进行腺病毒）转移到其它类HG的细胞核则会会导致内源性 GLP-1 甲状腺素增大。

GIP 小分子考虑性和-HT

由于其需要增强餐后诱发去甲素甲状腺素的生理关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降牛奶泻药质。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 HG哮喘病患中会；也去甲素甲状腺素关键作用并不明显，甚至有报道 GIP 需要增大葡萄糖高血压素水准。在高血压动质模HG中会，化学修饰的 GIP 化学合成不具一定的降血压效应，但并从未能在 2 HG哮喘病患中会开展测试者。

同时，在大鼠模HG中会，GIP -HT需要提升去甲真挚阻拦成年人蓬勃发展，但或多或少地，这类化质也都已能在哮喘或成年人病患中会开展测试者。鉴于 GIP 在有利于去甲素甲状腺素和三酸甘油酯沉积层面存在部分相反的效应，我们不可肯定 GIP 小分子考虑性或-HT能体现疗程关键作用。

双/蛋白质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类甲状腺素也有降牛奶关键作用。在动质模HG中会，应答葡萄糖高血压素小分子需要提升成年人和去甲素抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高血压素在 2 HG哮喘和成年人病患中会的针灸疗程中会也许并从未能观感不止足够的证据，但在此后的将来这些甲状腺素与 GLP-1 联用则会已是一种新的疗程方式而。通过产生融合小分子，各种小分子可以蛋白质应答或阻断。如胃泌酸抑制素不仅能应答 GLP-1 也能应答葡萄糖高血压素小分子。融合小分子的合成使泻药质对各有不同小分子的亲和力最优化。

三重考虑性可关键作用于 GLP-1、GIP 和葡萄糖高血压素小分子。前提来说，倡议小分子的关键作用应该不错，然而，由于个体甲状腺素关键作用的复杂性以及每种小分子抗抑郁泻药的复合，修正融合小分子形态使身型和血压掌控远超最佳优点仍不具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是针灸前学术研究向针灸学术研究的发挥作用，由于存在质种的歧异，在体液中会需要修正与各有不同小分子亲和力相互间的均衡以远超最佳优点。

来自大肠的其它泻药质疗程种系统

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的不具肠；也葡萄糖素关键作用的甲状腺素，其它大肠来源的微粒也参与了牛奶和能量平衡状态抑制，从而已是将会的疗程种系统。如来源于 L 细胞核的甲状腺素小分子 YY（PYY）不具较强的考虑性食欲的效应，则会为疗程成年人和 2 HG哮喘提供另外的种系统。相反，由胃ε细胞核甲状腺素的生长素，需要有利于饥饿。

因此，拮抗生长素的关键作用则会已是下降身型的有效方式而。其他消化道甲状腺素，如胃泌素、葡萄糖泌素、胆囊拉长素、血管活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶应答小分子在生理浓度下可以诱发去甲素甲状腺素。因此，前提这些甲状腺素可以用于 2 HG哮喘的疗程。

值得注意有学术研究证明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增大和血压提升有关，则会是通过诱发大肠内甲状腺素 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 体现关键作用。因此，这些小分子也则会已是通过增大 GLP-1 的甲状腺素远超疗程目的的潜在种系统。最后，更加为多的证据证明大肠菌种的彻底改变需要负面影响去甲真挚和代谢。因此，抑制大肠细菌的组成也则会已是将会 2 HG哮喘的疗程方式而。

从美容切除术疗程经验中会推测的泻药质疗程方式而

有大量 2 HG哮喘病患通过外科切除术使哮喘消除，因此，有药剂师提不止外科切除术可以作为 2 HG哮喘病患甚至一些自我中会心成年人病患的有利的疗程方式而。但考虑到介入疗程营寨切除术期的死亡领军风险、吸收不良及其它并发症，我们并不认为在将会 50 年美容切除术将之后蓬勃发展已是一种普遍广泛应用疗程大步骤。然而，以外的美容切除术需要聘请日后的学术研究，即复制术后体内的的甲状腺素波动情况的泻药质疗程方式而。

到以外为止，学术研究重点在于肠；也葡萄糖素 GIP 和 GLP-1。聚焦美容切除术后哮喘消除的功能则会更加再进一步确定其它潜在的保守疗程方式而的考量。这些功能之外消化道甲状腺素甲状腺素的彻底改变、消化道道吸收和胆汁酸甲状腺素以及大肠菌种的波动。此外，大肠甲状腺素的细胞核q，如成纤维细胞核生长q 19 和 21，则会诱发美容切除术后血压的提升。运用于泻微生质学步骤推测切除术导致其它q的波动则会会再进一步试图提升血压和身型。

基于肠；也葡萄糖素疗程的安全问题

关于诱发心动过速（仅 GLP-1 小分子考虑性）的依然安全性，牵涉到葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在风险已有报道。然而，在这层面数据最后仍揭示不止良好的风险盈利比。

基于肠；也葡萄糖素疗程的将会高血压

以外，基于肠；也葡萄糖素的疗程主要之外 2 HG哮喘，但各种学术研究仍然揭示不止这些泻药质在其它高血压层面有更加为广阔的机遇。基于肠；也葡萄糖素疗程将会的一个确切高血压为牛奶耐量受到破坏（IGT）或和水血压受到破坏（IFG）。已有报道对于成年人和牛奶代谢受到破坏的群体，GLP-1 小分子考虑性需要实防哮喘的牵涉到，疗程时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有零星试制提示 DPP-4 考虑性剂对牛奶代谢紊乱的个体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并从未能为人所知为真正的哮喘，因而也从未能值得注意的泻药质疗程指征，这也是这类群体泻药质疗程的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的概念有所客观性，这种较仅仅的分类步骤在将会需要反思。

孵化期哮喘阿兹海默的女性、多囊卵巢综合征女性、其它 2 HG哮喘的高危群体以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也则会从肠；也葡萄糖素疗程中会获利。

以外，成年人的牵涉到和流行仍然远超了流行病的程度。GLP-1 小分子考虑性值得注意在部分各地区被许可用于疗程成年人，日后也有更加多这层面的广泛应用。GLP-1 小分子考虑性现阶段的血压和剂HG能否下降身型将证明其为成年人的终生疗程步骤。这种疗程的潜在或许（依然身型下降、阻拦哮喘和哮喘并发症之外哮喘惨剧）需在大HG针灸实验中会再进一步实验者。但哮喘现代的群体观感不止的或许则会并不在后期组织损伤仍然蓬勃发展到不可逆转时不止现。

值得注意的一些学术研究证明，可以作为 1 HG哮喘病患去甲素疗程的特别设计疗程提升病患血压掌控。这种倡议疗程在将会 50 年前提需要之后运用于还将取决于在其它层面前提有所改进，如免疫疗程或诱导去甲素给泻药系统对。

基于肠；也葡萄糖素疗程的各种哮喘故事情节的学术研究以外打算开展。如果这些学术研究结果揭示有哮喘层面的获利，即使血压从未能明显歧异，基于肠；也葡萄糖素的泻药质则会在冠心病疗程中会广泛应用普遍。然而，到以外为止原计划的哮喘故事情节试制未能揭示不止 DPP-4 考虑性剂有明显的瓣膜保护关键作用，部分可能则会是学术研究形态设计、病患者考虑和试制周期的局限性。依然疗程或 GLP-1 化学合成前提也观感如此现在还尚不说明。

最后，脊髓帕金森氏症原发性将会则会已是基于肠；也葡萄糖素疗程的一个高血压。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脊髓帕金森氏症哮喘的动质模HG中会病理学和动态想得到提升。值得注意，也有报道帕金森病病患的记忆和运动障碍也更加差，从而提示基于肠；也葡萄糖素制剂在这一教育领域的疗程潜力。

如何再进一步提高肠；也葡萄糖素教育领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次确认为去甲素；也泌剂已即使如此 30 年。许多生理学的认识到和疗程步骤来自于一些基础性学术研究。然而，有关 GLP-1 普遍的生质学效应中会许多难题将在将会想得到解答。将会 50 年，我们想看到更加多基于 GLP-1 及相关小分子优点的疗程步骤，随着高血压的范营寨扩充而不再之外降牛奶疗程，根据病患的需要考虑最佳的疗程步骤。即使如此仍然不止现了许多令人惊叹的结果，将会一些巧合的推测则会更加加有利于该教育领域的再进一步蓬勃发展。

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编辑： 杨茜